伏立康唑

产品名称

中文名

伏立康唑
英文名

Voriconazole
中文别名

(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丁醇

英文别名

4-Pyrimidineethanol, 6-chloro-α-(2,4-difluorophenyl)-5-fluoro-β-methyl-α-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-, (αS,βR)-, hydrochloride (1:1)

Vfend

(2R,3S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

(R-(R*,S*))-a-(2,4-difluorophenyl)-5-fluoro-b-methyl-a-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-4-pyrimidineethanol

(2R,3S)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(5-fluoro-4-pyrimidinyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol

(2S,3R)-3-(6-Chloro-5-fluoro-4-pyrimidinyl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol hydrochloride (1:1)

(2S,3R)-3-(6-Chloro-5-fluoro-4-pyrimidinyl)-2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol hydrochloride

4-Pyrimidineethanol, α-(2,4-difluorophenyl)-5-fluoro-β-methyl-α-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-, (αR,βS)-

(2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

Voriconazole

(2R,3S)-2-(2,4-difluorophényl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

EINECS 200-261-5

Vorionazole

MFCD00905717

(aR,bS)-a-(2,4-difluorophenyl)-5-fluoro-b-methyl-a-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-4-pyrimidineethanol

常用名

伏立康唑
C A S号

137234-62-9

物理性质

密度

1.4±0.1 g/cm3
沸点

508.6±60.0 °C at 760 mmHg
熔点

127-130°C
化学式

C₁₆H₁₄F₃N₅O
结构式

1、摩尔折射率：85.62

2、摩尔体积（cm³/mol）：244.7

3、等张比容（90.2K）：634.4

4、表面张力（dyne/cm）：45.1

5、极化率（10-24cm3）：33.94
闪点

261.4±32.9 °C
分子量

349.31
精确质量
P S A

76.72000
外观形状

白色至灰白色结晶粉末
储存条件

Store at +4°C
稳定性
水溶解性
形态
H L B值
粘度
PH值

作用/用途

Voriconazole(UK-109496)是第二代三唑类抗真菌化合物，可作用于严重的真菌感染。

制备方法

合成文献较多#推荐如下路线进行制备和合成.

1. 6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮的制备

在反应瓶中加入甲醇钠的甲醇溶液[8.64g(160mmol)甲醇钠溶于50ml甲醇],搅拌冷至0 ºC,向该溶液中加入a-氟代丙酰乙酸乙酯12.96g(80mmol)和甲脒乙酸盐8.32g(80mmol)溶于甲醇50ml的溶液,将混合物于0 ºC拌反应1h.于室温下搅拌反应过夜.再在回流温度下搅拌30min.冷却,加入冰醋酸10g中和过量的甲醇钠,反应液在减压下浓缩,剩余物用热乙酸乙酯溶解,过滤掉不溶的乙酸钠,滤液于减压下浓缩.剩余物用“闪式”色谱分离纯化,用乙酸乙酯洗脱,合并洗脱流出液,对分取的目的流出液进行蒸发.剩余物用乙醚捣碎,过滤,抽干,得6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮 5.5g,收率48%,mp105~106 ºC.

2. 4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的制备

在反应瓶中加入6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮 6.4g(45mmol)和三氯氧磷30ml,搅拌加热回流反应3h.反应毕,将过量的三氯氧磷在减压下蒸除,剩余物倾入冰水.用二氯甲烷(50ml*3)提取,合并有机相,水洗,无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂后的剩余物在减压下蒸馏,收集74ºC2.933kPa馏分,得4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶油状物4.81g,收率66%.

3. 3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备

在反应瓶中加入干燥的THF 60ml和二异丙胺2.02g(20mmol),搅拌下冷至-60 ºC,于N2保护下滴加正丁基锂12.50ml(20mmol)溶于己烷溶液(溶液浓度1.6mol/L).加毕,自然升温至-20 ºC,再将其冷至-70 ºC,结果得到二异丙氨基锂(LDA)(20mmol)的THF液,于-70 ºC搅拌下滴加4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶 3.2g(20mmol)溶于THF30ml溶液,于15min内滴完,滴毕,在同温度下(-70 ºC)搅拌反应3h.向反应液中再加入1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮4.46g(20mmol)溶于THF 50ml溶液,加毕,于-70 ºC搅拌反应1h.然后在-50 ºC再搅拌反应1h(全过程均要N2保护).然后向反应混合物中加入冰醋酸(1.2g)的水(10ml)溶液终止反应.让其自然升至室温,分出有机相,水相用乙酸乙酯20ml提取,合并有机相,用无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱分离,用乙酸乙酯/乙醚(3:2)洗脱,首先流出目的液合并蒸除溶剂,剩余物用乙醚捣碎,过滤抽干,得对映体对B(enantiomericpair B)3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.94g,收率12%,mp92 ºC.

进一步洗脱,合并流出液进行蒸除溶剂,剩余物用乙醚重结晶得到对映体对A,mp132 ºC(可作为副产物).

4. 2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备

在加氢反应瓶中加入Enantiomeric B 3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.307g(0.8mmol)和乙醇20ml,搅拌溶解,再加入10%Pd/C 30mg和乙酸钠0.082g(1mmol),常温常压通H2反应,5h后补加10%Pd/C 10mg,再通H2反应1h.过滤回收催化剂,液真空浓缩,剩余物经“闪式”色谱分离[用乙酸乙酯/甲醇（97：3）洗脱]纯化，得（2R，3S）/(2S,3R)2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.249g,收率89%,mp127 ºC .

5. (2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(伏立康唑)的合成

在反应瓶中加入(2R,3S)/(2S,3R)(051-5)0.105g(0.3mmol)和(1R)-(--)-10-樟脑磺酸0.07g(0.3mmol)和甲醇4ml,拌溶解,在2h内冷却至0 ºC .将产生的结晶过滤收集,则得到(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇-(1R)-(--)-10-樟脑磺酸盐.0.5甲醇0.06g,mp176 ºC

上述的过滤母液经减压蒸除溶剂,加入二氯甲烷10ml和NaHCO3饱和水溶液5ml,室温下充分振摇,静置分层,取有机层用无水MgSO4干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物中加入(1S)-(+)-10樟脑磺酸0.046g(0.2mmol)和甲醇3ml,然后搅拌溶解,在2h内冷至0 ºC ,析出结晶过滤收集,得到(2S,3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐.0.5甲醇0.052g,mp176 ºC .此可作

为副产物回收.

在反应瓶中加入(2R,3S)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇-1R-(--)-10-樟脑磺酸盐1.22g(2.1mmol)、二氯甲烷20ml和饱和NaHCO3水溶液3ml,充分振摇后,静置分层,有机层用水5ml洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤,滤液真空蒸发掉溶剂得(2R,3S)-(051)(伏立康唑)0.64g,mp127 ºC .

(2S,3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇-(1S)-(+)樟脑磺酸盐1.17g(0.2mmol)按上述同样方法处理则得(2S,3R)-2-(2,4- 二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.63g.

137234-62-9 preparation

安全提醒

MSDS

伏立康唑 修改号码：4

模块1. 化学品
产品名称： Voriconazole
修改号码： 4

模块2. 危险性概述
GHS分类

　物理性危害未分类
　健康危害
急性毒性（经口） 第3级
生殖毒性 1B类
　环境危害未分类
GHS标签元素
　图标或危害标志
　信号词危险
　危险描述吞咽会中毒。
可能损害生育能力或胎儿
　防范说明
[预防]使用前获取特定手册。
处理前必须阅读并理解所有安全措施。
使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
使用个人所需的防护用具。
[急救措施] 食入：立即呼叫解毒中心/医生。
如接触到或相关接触：求医/就诊。
[储存]存放处须加锁。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

模块3. 成分/组成信息
单一物质/混和物单一物质
化学名(中文名)：伏立康唑
百分比： >98.0%(LC)
CAS编码： 137234-62-9
伏立康唑 修改号码：4

模块3. 成分/组成信息
俗名： (2R,3S)-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(5-fluoro-4-pyrimidinyl)-1-(1H-1,2,4-
triazol-1-yl)-2-butanol
分子式： C16H14F3N5O

模块4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。
求医/就诊。
眼睛接触：用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。
求医/就诊。
食入： 立即呼叫解毒中心/医生。漱口。
紧急救助者的防护：救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

模块5. 消防措施
合适的灭火剂：干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性：小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法：从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具：灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

模块6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露
紧急措施：处并处在上风处。
泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施：防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料：清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

模块7. 操作处置与储存
处理
技术措施：在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项：如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项：避免所有部位的接触！
贮存
储存条件：保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
存放处须加锁。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
包装材料：依据法律。

模块8. 接触控制和个体防护
工程控制：尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。
个人防护用品
　呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依
据当地和政府法规。
　手部防护：防渗手套。
　眼睛防护：护目镜。如果情况需要，佩戴面具。
　皮肤和身体防护：防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。
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模块9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色：白色类白色
气味：无资料
pH:无数据资料
熔点： 132°C
沸点/沸程无资料
闪点：无资料
爆炸特性
　爆炸下限：无资料
　爆炸上限：无资料
密度：无资料
溶解度：溶于：甲醇乙腈
不溶于：水
log水分配系数 = 1.69

模块10. 稳定性和反应性
化学稳定性：一般情况下稳定。
危险反应的可能性：未报道特殊反应性。
须避免接触的物质氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 氟化氢

模块11. 毒理学信息
急性毒性：无资料
对皮肤腐蚀或刺激：无资料
对眼睛严重损害或刺激：无资料
生殖细胞变异原性：无资料
致癌性：
IARC =无资料
NTP =无资料
生殖毒性：无资料

模块12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类：无资料
甲壳类：无资料
藻类：无资料
残留性 / 降解性：无资料
潜在生物累积（BCF):无资料
土壤中移动性
　log水分配系数： 1.69
　土壤吸收系数（Koc）：无资料
　亨利定律无资料
constant(PaM3/mol):

模块13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。
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模块14. 运输信息
联合国分类： 第1项毒害品。
UN编号： 2811
正式运输名称： 有毒固体, 有机物, 不另作详细说明
包装等级： III

模块15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

模块16 - 其他信息
N/A

原料简介

应用范围

毒性和生态

安全信息

符号	GHS02, GHS06, GHS08
信号词	Danger
危害声明	H225-H301 + H311 + H331-H370
警示性声明	P210-P260-P280-P301 + P310-P311
危害码 (欧洲)	Xn: Harmful;
风险声明 (欧洲)	R22;R36/38
安全声明 (欧洲)	S26-S36/37/39
危险品运输编码	UN 2811 6.1/PG 3
RTECS号	UV9145000
海关编码	2933990090

是否危险品

危险性

危险类别码

危险等级

触发危险方式

安全技术说明书

环境影响程度

包装与储运