在20世纪50年代以前，间甲酚的主要来源是从炼焦副产煤焦油和石油精炼碱渣中回收，但回收量很小，不能满足工业需要。以后发展了间甲酚的合成法，其工艺路线有两条：一是以甲苯为原料，经磺化碱熔合成；另一种是异丙基甲苯法，联产丙酮。20世纪90年代初，我国由美国引进这一技术，在北京燕山建立装置投产。这套装置除生产1.2万吨/年主产品间甲酚外，还联产0.99万吨丙酮。与其他方法相比，这套装置生产的产品质量高，产品比例可以自由调节。
1.甲苯磺化碱熔法
由甲苯和硫酸(98%)进行反应(100～110℃)，然后升温至150℃，继续加入甲苯，接着升温至190℃进行异构化，最后碱熔得甲酚。其组成如下：苯酚3.1%，对甲苯酚37.4%，邻甲苯酚4.7%，间甲苯酚54.8%。
上述反应所得的间、对甲酚用高效蒸馏塔重蒸，切割出201～208℃的窄馏分，即得到间、对甲酚等的混合物；将此物料用苯稀释后加入尿素，在-10℃下反应1h，离心抽滤，用-10℃的苯或甲苯洗涤2次，得到间甲酚-尿素的白色固体配合物。然后在15～80℃用甲苯水解配合物，取上面液层，在精馏塔内于常压下蒸出甲苯和水后，在真空度0.1 MPa下切取91～104℃馏分，即得含量为95%以上的间甲酚。本法是最早的工业化方法，工艺路线成熟，国外早期采用此法生产。但由于此法耗用大量酸碱，因此三废量大，设备腐蚀严重，且工艺过程中需多次处理固体物料，使生产连续化较困难，而且质量差，在技术、经济上不如异丙基甲苯法优越。

2.异丙基甲苯法
以甲苯为原料，在催化剂存在下用丙烯进行烃化反应，再经氧化、酸解而得。反应方程式分述见图。
烷基化
烷基化以三氯化铝为催化剂(用量为1%～2%)，反应温度85～115℃，丙烯/甲苯=0.4～0.6(mol)，在此条件下可以获得收率较高的间位异构体。
氧化
异丙基甲苯氧化所用氧化剂有空气、纯氧或过氧化氢，一般以空气氧化比较经济。氧化反应在引发剂(过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈)存在下进行，加入量为异丙基甲苯质量的1%左右，反应温度138～140℃，反应时间130～150 min，通气量按理论过量5%；反应液pH值控制在5左右，氧化深度控制15%，在此条件下总的异丙基甲苯氢过氧化物约为85%～90%。
分解
异丙基甲苯过氧化氢在硫酸存在下分解为甲酚和丙酮。此法合成的混甲酚，间、对二异构体大致为6:4，经酸分解后的分解液组成大致为丙酮34.2%，间、对混甲酚30.7%，异丙基甲苯6.9%，α-甲基苯乙烯3.9%，过氧化物4.4%。
分离精制 邻甲酚与间、对甲酚沸点差较大，选择适当设备即可分离，但间甲酚(202.9℃)和对甲酚(202.5℃)沸点很接近，不能采用分馏法分离。采用异丁烯烷基化法可以得到良好效果，其工艺过程为：将混甲酚在催化剂存在下用异丁烯进行烃化，得到二叔丁基间甲酚和二叔丁基对甲酚混合物。
甲酚叔丁基化所得产物是一种复杂的混合物，其中除含有单叔丁基甲酚异构体、二叔丁基异构体外，尚有未反应的甲酚和异丁烯聚合物，利用其沸点差异，可将其蒸馏分离。分离后所得的4,6-二叔丁基间甲酚，在催化剂存在下，经加热至202℃，可脱烃分解为间甲酚和异丁烯，所得产品间甲酚含量可达98%，以上，回收率达95%左右。异丁烯回收率在95%以上，可以循环套用。用此法分离间甲酚，还可联产2,6-二叔丁基对甲酚抗氧剂。

3.间甲苯胺经重氮化、水解即可得到间甲酚，然后再经水蒸气蒸馏，乙醚萃取，减压蒸馏等工序进行精制。其反应方程式类同邻甲酚。

4.异丙基甲苯法　以甲苯为原料，在催化剂存在下，用丙烯进行烃化反应，再经氧化、酸解而得，其主要反应式如下。

烷基化反应

烷基化以三氯化铝为催化剂（用量为1%～2%），反应温度85～115℃，丙烯/甲苯＝0.4～0.6（mol），在此条件下可以获得收率较高的间位异构体。

氧化反应

异丙基甲苯氧化所用氧化剂有空气、纯氧和过氧化氢。一般以空气氧化比较经济。氧化反应在引发剂（过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈）存在下进行，加入量为异丙基甲苯质量的1%左右，反应温度138～140℃，反应时间130～150min，通气量按理论过量5%；反应液pH值控制在5左右，氧化深度控制15%，在此条件下总的异丙基甲苯氢过氧化物收率约为85%～90%。

分解反应

异丙基甲苯过氧化氢在硫酸存在下，分解为甲酚和丙酮。此法合成的混甲酚中，间、对二异构体的比例大致为6∶4。经酸分解后的分解液的组成大致为；丙酮34.2%，间、对混甲酚80.7%，异丙基甲苯6.9%，α-甲基苯乙烯3.9%，过氧化物4.4%。

分离精制　邻甲酚与间、对甲酚沸点差较大，选择适当设备即可分离，但间甲酚（202.9℃）和对甲酚（202.5℃）沸点很接近，不能采用分馏法分离。采用异丁烯烷基化法，可以得到良好效果。其工艺过程为：将混甲酚在催化剂存在下，用异丁烯进行烃化，得到二叔丁基间甲酚和二叔丁基对甲酚混物，其反应式如下

甲酚叔丁基化所得产物是一种复杂的混合物，其中除含有单叔丁基甲酚异构体、二叔丁基异构体外，尚有未反应的甲酚和异丁烯聚合物，利用其沸点差异，可将其蒸馏分离。分离后所得的4,6-二叔丁基间甲酚，在催化剂存在下，经加热至202℃，可脱烃分解为间甲酚和异丁烯，所得产品间甲酚含量可达98%以上，回收率达95%左右。异丁烯回收率在95%以上，可以循环套用。用此法分离间甲酚，还可联产2,6-二叔丁基对甲酚抗氧剂。