方法1：总收率可达25%。
7-氨基-3-氯甲基-3-头孢-4-羧酸二苯甲基酯盐酸盐(I，50g，0.11mo1)悬浮于400ml乙酸乙酯和150ml水的混合液中，在冰浴冷却下，加入200ml lmol/L氢氧化钠溶液。加毕，继续搅拌30min，得到澄清的二相溶液。分出乙酸乙酯层。用300ml水洗，100g无水硫酸钠干燥。该乙酸乙酯溶液(不移去硫酸钠)和苯甲醛(14.2g，0.13mo1)一起在室温下搅拌2h。过滤除去不溶物(即硫酸钠)，滤液减压浓缩至约200ml，加入400rnl正戊烷以析出沉淀。过滤收集，得47.6g化合物(II)，收率86%。滤液浓缩至约100ml，加入300ml正戊烷，过滤收集沉淀，又得4.6g化合物(Ⅱ)，收率8%。总计为52.2g，收率94%，淡黄色棱状结晶，熔点110～111℃。
化合物(Ⅱ)(52g，0.10rml)溶于1L四氯化碳，在搅拌下，滴加碘化钠(18.6g，0.12mo1)溶于200ml丙酮的溶液。加毕，在室温下继续搅拌40min。用Dicalite过滤，滤液依次用750ml饱和硫代硫酸钠水溶液和氯化钠水溶液(2 X 700m1)洗，100g无水硫酸钠干燥，过滤。一小部分滤液浓缩至干，得到化合物(Ⅲ)。该化合物在室温下不稳定，只能放置数天，纯度为65%(HPLC测定)。部分滤液直接用于下步反应，而无需把化合物(Ⅲ)分离出来。将该滤液冷至0℃，在搅拌下，于30min中，滴加N-甲基吡咯烷(11.8g，0.11mol)溶于50ml四氯化碳的溶液。在0～5℃下继续搅拌1h后，过滤收集析出的沉淀，用300ml四氯化碳洗，五氧化二磷存在下真空干燥。得70g化合物(Ⅳ)，熔点120℃(分解)。
化合物(Ⅳ)(68g，纯度60%)、68ml 98%甲酸和42ml浓盐酸，一起在室温下搅拌1h。在剧烈搅拌下，将反应液倾入2.5L丙酮。过滤收集形成的沉淀，干燥得30g吸湿性固体。将该固体溶于300ml水，加入1.5L丙酮，结晶得13.7g无色棱状结晶的化合物(V)，熔点165℃(分解)，收率以化合物(Ⅱ)计为37%。
化合物(V)(13.7g，37mmo1)溶于140ml水和280ml二甲基甲酰胺，在冰浴冷却和搅拌下，于5min内分批加入碳酸氢钠(6.2g，74mmo1)，得到澄清溶液。再加入活性酯化合物(Ⅵ)(17.7g，55.5mmo1)，在室温下搅拌1h后，用5ml2mol/L。硫酸酸化至Ph=3。过滤出不溶物，用10ml水洗。滤液和洗液合并，在剧烈搅拌下倾入3L丙酮，产生沉淀。过滤收集沉淀，干燥得20.6g硫酸头孢匹美粗品，纯度85%(HPLC)。将该粗品溶于120ml水，加入40ml 2mol/L硫酸，放入几片硫酸头孢匹美晶体，在冰箱中放置2h。过滤收集形成的结晶性粉末，依次用40ml 0.5mol/L．硫酸和200ml丙酮洗，干燥。得15.0g硫酸头孢吡肟，收率70%，熔点210℃(分解)。
方法2：先接上7位的侧链后，再在3位进行反应。
化合物(I)(2.29g，5.07mmo1)溶于57ml乙腈，和N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(4.09g，16.6mmo1)在室温下反应50min，得到澄清的溶液。加入一酰氯溶液。该酰氯溶液从(Z)-2-甲氧亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸(Ⅶ，2。04g，4。60mmo1)和五氯化磷(1.15g，5.52mmo1)在20ml二氯甲烷中制得。酰氯溶液加毕后，在室温下搅拌30min。倾入200ml冷水，用乙酸乙酯提取(3×100m1)。提取液合并，用氯化钠水溶液洗，干燥，蒸发。剩余物(4g)用硅胶柱层析，依次用10：1和3：1的甲苯和乙酸乙酯洗脱。得2.61g无定形粉末状的化合物(Ⅷ)，收率74%，熔点130℃。
化合物(Ⅷ)(1.50g，1.79mmo1)和碘化钠(1.34g，8.93mmo1)在30ml甲基乙基酮中，在室温下搅拌1h。蒸去溶剂，剩余物溶于100ml乙酸乙酯，依次用水、硫代硫酸钠水溶液和氯化钠水溶液洗，干燥，蒸发。得1.47g无定形粉末状的化合物(Ⅸ)，收率89%，熔点120℃(分解)。
从化合物(Ⅸ)出发，可有多种方法得到头孢匹美。但这些方法均需繁复的HPLC分离过程。其中之一介绍如下：
化合物(Ⅸ)(5.0g，5.3.7mmo1)溶于500ml乙醚，加入N-甲基吡咯烷(915mg，11.5mmo1)，在室温下搅拌1h。过滤收集产生的沉淀，用乙醚洗(2×100ml)，真空干燥，得3.38g化合物(X)。滤液在室温下放置1h后，又可得610mg化合物(X)。总计收率73%。
3.99g化合物(X)和20ml 90%三氟乙酸，在室温下反应1h。真空蒸发，剩余物用200ml乙醚浸渍，得3.03g固体。该固体由头孢匹美和其异构体(2.6：1)组成。通过繁复的}HPLC分离，可得7.573mg无色粉末的头孢吡肟，收率22%[以化合物(Ⅸ)计]。